La nuova studentessa Cady Heron viene accolta in cima alla catena alimentare sociale dal gruppo d'élite di ragazze popolari chiamato "The Plastics", governato dalla connivente ape regina Regina George e dai suoi scagnozzi Gretchen e Karen. Tuttavia, quando Cady fa il grave passo falso innamorandosi dell'ex fidanzato di Regina, Aaron Samuels, si ritrova preda nel mirino di Regina. Mentre Cady si propone di sconfiggere il predatore più importante del gruppo con l'aiuto dei suoi amici emarginati Janis e Damian, deve imparare a rimanere fedele a se stessa mentre naviga nella giungla più spietata di tutte: il liceo.