Il comico Garry Shandling attinge alle sue esperienze di talk show per creare il personaggio di Larry Sanders, un conduttore paranoico e insicuro di un talk show a tarda notte. Larry, insieme al suo ossequioso aiutante televisivo Hank Kingsley e al suo produttore ferocemente protettivo Artie, permette a Garry Shandling e ai suoi talentuosi scrittori di guardare dietro le quinte e di mostrarci uno spaccato convincente della vita dietro la telecamera.