L'imprenditore recentemente divorziato George Lopez ha successo nelle sue iniziative imprenditoriali ma è intrappolato tra due culture nella sua vita personale. Fatica a trovare un equilibrio tra le esigenze genitoriali della sua ex moglie anglosassone, Mackenzie, e le aspettative culturali di sua madre latina, Alma. Il suo zio Tio e il cugino Junior complicano ulteriormente la sua vita, che include il figlio Harper di 11 anni. Fuori casa, l'uomo d'affari di successo restituisce alla comunità insegnando storia a una classe multiculturale in una scuola serale di Los Angeles; lì è supervisionato dal duro e attraente assistente preside Concepcion.