È il 1958 a Manhattan e Miriam "Midge" Maisel ha tutto ciò che ha sempre desiderato: il marito perfetto, i figli e un appartamento nell'Upper West Side. Ma quando la sua vita prende improvvisamente una svolta e Midge deve ricominciare da capo, scopre un talento precedentemente sconosciuto, che la porterà dai comedy club del Greenwich Village fino al divano di Johnny Carson.