Ambientato nel campus universitario immaginario "Miskatonic University" ad Arkham, Massachusetts, dove si sa che tutti i tipi di eventi fantastici e ultraterreni si svolgono nella tradizione di Lovecraft, THE RESONATOR: MISKATONIC U segue sei studenti dotati mentre affrontano la vita dopo uno di loro, Crawford. Tillinghast, costruisce una macchina conosciuta come "Risonatore". La macchina consente di sperimentare più dimensioni mentre si naviga tra le bestie sgradevoli che dimorano al loro interno. Ma le cose si complicano quando Tillinghast si rende conto che il prototipo della sua creazione non solo ha liberato creature assassine e mortali nel suo mondo, ma ha anche influenzato la sua stessa realtà.