Smith, un informatore della mafia nascosto nel Programma di Protezione Testimoni, decide di scappare e nascondersi nel deserto dell'Arizona. I federali lo raggiungono e lo salvano poco prima che un gruppo di sicari riesca a metterlo a tacere definitivamente. Nel tentativo di allontanare Smith dai delinquenti mafiosi, la coppia di agenti incaricati di proteggerlo svolta su un tratto di autostrada abbandonato soprannominato "Route 666" dopo la misteriosa morte di una banda di catene carcerarie. Mentre i tre continuano per la loro strada, scoprono presto cosa è successo alla banda di catene e come l'autostrada ha guadagnato il suo nome.