Sam Witwicky sta per partire per il college e si trova costretto a doversi separare per la prima volta dalla sua ragazza Mikaela e dalla sua famiglia, quando improvvisamente viene colto da visioni che gli attraversano il cervello come lampi. Preoccupato di soffrire della stessa malattia che ha colpito suo nonno, Sam non rivela a nessuno il suo problema fino a che non può più fare a meno di ignorare i messaggi e i simboli che compaiono nella sua mente. Nonostante le sue migliori intenzioni, il giovane si troverà nuovamente coinvolto nella guerra senza confine tra Autobot e Decepticon in cui è ancora una volta in gioco il destino dell'universo.