Il film si basa sul breve racconto Il sistema del dr. Catrame e del prof. Piuma di Edgar Allan Poe. Nel 1899 il giovane dottor Edward Newgate comincia a lavorare presso il Stonehearst Asylum, un ospedale psichiatrico diretto da Silas Lamb. Newgate lavora a stretto contatto con Lamb imparando i segreti del mestiere, ma ben presto il giovane scoprirà che in realtà il Stonehearst Asylum è gestito dai pazienti, dopo un ammutinamento organizzato proprio da Lamb, ex direttore divenuto pazzo e ricoverato come paziente.