Le mie ultime cinque amiche ripercorre il viaggio romantico dello scapolo trentenne Duncan. All'inizio del film, lo scoraggiato Duncan si sta preparando a togliersi la vita, ma non prima di essersi preso il tempo di inviare un messaggio alle ultime cinque donne con cui è uscito. Prendendo la forma di un vorticoso tour attraverso Duncan World, il film è un'esplorazione comica delle sue relazioni fallite.