Mad Men è ambientato negli anni '60, inizialmente presso l'immaginaria agenzia pubblicitaria Sterling Cooper sulla Madison Avenue a New York City, e successivamente presso la società appena creata, Sterling Cooper Draper Pryce, situata nelle vicinanze del Time-Life Building, al 1271 Avenue of le Americhe. Secondo il pilot dello spettacolo, la frase "mad men" era un termine gergale coniato negli anni '50 dagli inserzionisti che lavoravano su Madison Avenue per riferirsi a se stessi. Il punto focale della serie è Don Draper, direttore creativo di Sterling Cooper e socio fondatore di Sterling Cooper Draper Pryce, e le persone della sua vita, sia dentro che fuori dall'ufficio. La trama si concentra sugli affari delle agenzie e sulla vita personale dei personaggi, descrivendo regolarmente i mutevoli umori e i costumi sociali degli Stati Uniti negli anni '60.